新的Crispr工具增强了RNA编辑

基于CRISPR的工具有助于彻底改变针对与疾病发展相关的基因突变的能力。这些工具集中在利用酶CAS9和CAS12靶向DNA和CAS3靶向RNA。现在,科学家们使用了一个新的CRISPR平台来扩展RNA编辑的能力。

麻省理工学院(MIT)麦戈文脑研究所的一组科学家使用了一种新的工具,被称为拯救(RNA编辑用于特定的C到U交换),来创建以前不可能的RNA编辑。

这项研究发表在《科学》杂志上,可以为制定新的治疗策略铺平道路,例如阿尔茨海默病,仅在美国就有500多万人受到影响。

Crispr家族的酶CAS3起作用。CAS33(粉红色)位于救援平台的中心,在那里它使用一个特殊的引导(红色)来瞄准细胞中的RNA(蓝色)。图片来源:Stephen Dixon/Shutterstock

救援扩大了Crispr可以瞄准的区域

张峰(音译)是麻省理工学院布罗德研究所CRISPR技术的先驱,也是这项研究的合著者之一,他开发了救援计划。

研究小组使用一种失活的CAS3来指导救援,以RNA转录物为基础的靶向胞嘧啶,并使用一种新的可编程的酶将不需要的胞嘧啶转化为尿苷,从而改变RNA指令。救援建立在该小组现有的修复(可编程A到I(G)替换的RNA编辑)平台上,该平台将CAS3靶向腺嘌呤残基转化为肌苷。

Rescue显著扩大了Crispr工具可以关注的领域,包括蛋白质中可修改的位置,如磷酸化位点。这些位点在蛋白质活性的开关中起作用,它们在信号分子和癌症相关通路中起作用。

麻省理工学院神经科学教授张教授在一份声明中说:“为了治疗导致疾病的基因变化的多样性,我们需要一系列精确的技术来选择。”

他补充说:“通过开发这种新酶,并将其与Crispr的可编程性和精确性相结合,我们能够填补工具箱中的一个关键空白。”

救援含义

有史以来第一个使用crispr治疗基因疾病的美国基因编辑疗法,crispr/cas9的“剪刀”组分有时会得到用于将crispr基因编辑工具送入细胞的stuck纳米粒子。现场有新的目标,可用于救援扩大的目标。现在,利用这项新技术,科学家可以通过翻译后的变化(包括糖基化、磷酸化和甲基化)来定位调节各种蛋白质活性和功能的位点,以便于编辑。

RNA编辑有一个主要的优势,它是可逆的,相比之下,在DNA水平进行的变化,这被认为是永久性的。因此,通过救援进行的RNA编辑可用于暂时需要修改但不是永久需要修改的情况。

为了证明这一点,研究小组使用rescue来定位人类细胞中的特定位点,特别是编码β-连环蛋白的RNA,这种蛋白被磷酸化。这导致β-连环蛋白的激活和随后的细胞生长暂时增加。

如果这个工具永久性地改变它,它可能导致不受控制的细胞生长,最终导致癌症。但是,当他们使用仅进行临时编辑的救援时,当面对急性损伤时,短暂的细胞生长可能会触发伤口愈合。

RNA编辑也减少了对DNA编辑的关注,如果它错过了一个目标,因为它会导致永久性的修改,那么它会有多大的危害。另一方面,RNA编辑提供了暂时的效果,因此它可以暂时调节一个人的基因以改善健康。

这项研究的合著者奥马尔·阿布戴耶说:“这几乎就像是一种小的、药丸式的基因疗法。”

可能的阿尔茨海默病治疗方法

研究人员还发现他们可以编辑一种叫做apoe4的基因。使用CAS3,研究小组使用了载脂蛋白E4,据信载脂蛋白E4有患老年痴呆症的风险,并将其编辑成良性载脂蛋白E2。

这项研究表明,对于大脑疾病患者,包括痴呆症和阿尔茨海默病,新的潜在治疗选择是有希望的。然而,研究人员警告说,对细胞的研究处于非常早期的阶段,需要进一步的发展。

“这是一个非常大的旅程的第一步。麻省理工学院麦戈文研究所的研究员乔纳森·古滕伯格说:“我们仍然在山脚下。

然而,研究人员强调,RNA编辑显示出了希望,特别是在大脑疾病中的潜在用途。对阿尔茨海默氏症相关基因的实验证明了这项新技术的威力。这个基因是一个众所周知的前体在发展衰弱和可怕的疾病。

为了扩大救援的使用范围,研究人员计划将这个工具分享给其他人,就像他们对他们开发的其他Crispr工具所做的那样。事实上,这项技术可以通过非盈利质粒储存库addgene免费用于学术研究。

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