有史以来第一次使用CRISPR治疗基因疾病的美国基因编辑治疗

在一项具有开创性的实验中,一位来自密西西比州的34岁的四个孩子的母亲因自愿成为Crispr介导的基因编辑的对象而备受关注,她希望能够治愈她一生中所患的痛苦的镰状细胞性贫血。

3D呈现Crispr DNA编辑。图片来源:Nathan Devery/Shutterstock

维多利亚·格雷是一位黑人家庭主妇,她出生时患有镰状细胞性贫血,这是一种影响大约10万美国人的血液疾病。这种疾病在黑人中更为常见,是由于DNA链中的一个点上的氨基酸发生了单一的转换,而DNA链中的一个点编码一种叫做血红蛋白的分子。血红蛋白将氧气输送到全身组织,并将其卸载到那里。健康人血红蛋白的正常变异称为hba。

镰状细胞性贫血患者有一种称为hbs的变体,这种变体是由一种氨基酸在某一时刻被另一种氨基酸取代而引起的。这个看似微小的错误对分子的性质有破坏性的影响,在低氧环境中,如组织中,分子的形状会迅速改变。这会导致含有这种缺陷血红蛋白的红细胞变成镰刀形或新月形,并粘在一起。它们很容易在供应组织的小血管内迅速形成聚集物。这切断了那里细胞的血液供应,导致局部细胞死亡和组织损伤。患者经历了严重疼痛、组织相关并发症、严重贫血和寿命缩短。

现在,研究人员正在利用一种称为crispr的实验性基因编辑技术,该技术可以切断导致产生hbs的缺陷基因,并通过插入编码hbf的基因来修补dna孔,而另一种称为hbf的血红蛋白变体则是在胎儿期产生的,并且之后很短的时间。他们希望这将导致患者产生足够量的这种hbf用于治疗。

问题是,还没有人知道该工具是否能够按要求精确地完成修补。目前存在的危险是,在这个过程中,邻近的基因可能会被破坏,导致现在或以后可能出现的并发症,并且无法预测。

格雷认为这值得冒险。她说,“太可怕了。当你不能走路或举起勺子来喂自己的时候,这会变得非常困难。”

她在田纳西州纳什维尔医院的病床上发表讲话,在那里她接收到了数十亿个细胞,这些细胞已经用Crispr进行了修饰。这些细胞是从她自己的骨髓中提取出来的,并被设计成产生hbf。格雷自己的红细胞产生者最初被清除的方式与骨髓移植时相同,以确保不再产生有缺陷的血红蛋白。

研究人员大卫·阿尔茨勒说:“很高兴看到我们可能正处于镰状细胞患者高效治疗的尖端。”

许多专家,如正在进行治疗的萨拉坎农研究所的儿科血液学/肿瘤学项目主任海达尔·弗兰古尔博士,都同意这一观点,认为这是一个可以使许多患者受益的大问题。其他几家网站也在美国、加拿大和欧洲招募患者进行这项研究,希望在18至35年的时间内,共招募45名患者。

与肠道微生物群和遗传因子有关的1型糖尿病。科学家们确定了在几种精神疾病中起关键作用的特定基因。研究人员确定了新的跨膜蛋白作为氯离子通道。劳里·佐罗斯阐述了该研究的伦理学:“这是一个与肠道微生物群和遗传因子有关的基因。医学上的兴奋时刻。Crispr承诺有能力改变人类基因组并开始直接改变基因疾病。”然而,她希望这项和类似的研究首先受到国家卫生研究院选定的专家小组的外部专家审查。她担心这项技术已经在实验动物和文化中得到了很好的证明,但在人类身上还没有试验过。因此,其影响完全未知。

然而,Frangoul说,研究的实验性质被那些打算非常缓慢和仔细地进行的科学家铭记在心,这些科学家将这些步骤保持在美国食品药品监督管理局(FDA)和其他专家机构的不断审查之下。他说:“我们对如何以非常系统的方式进行这项试验非常谨慎,以仔细监测患者是否有任何与治疗相关的并发症。”

格雷说,她知道风险,以及其他病人可能延迟获得福利。她坚持认为,对她来说,这项试验的主要方面是希望疾病早日康复,而不是迟日康复。

科学家们预计,在他们看到第一个证据证明这些经过修饰的细胞已经进入病人的身体并在临床上产生有用水平的血红蛋白之前,会有几个月的延迟。这将需要更多的时间来观察改善健康方面的效果。为了捕捉任何并发症,确定安全或健康风险,并评估利益将持续多长时间,必须经过多年的仔细监控。

然而,格雷和其他患者,他们看到自己的生活质量恶化,遭受痛苦,并经历了关节,心脏和其他器官的损害,准备接受这一长期的试验,希望他们的痛苦终有一天会结束。不仅如此,他们希望如果这种治疗成功的话,他们的疾病给自己和亲人造成的心理创伤会得到缓解。

对于这种情况唯一成功的长期治疗方法是骨髓移植,骨髓移植非常痛苦,如果人体在免疫反应中受到移植细胞的攻击,甚至可能致命。更不用说,大多数患者发现很难或不可能找到捐赠者。格雷正考虑接受这种治疗,尽管如此,以减轻她的疾病强加给她的孩子们的负担,当她听说Crispr试验,并自愿参加。它不仅使用病人自己的细胞,而且可以消除对捐赠者的需要,并防止病人遭受免疫攻击的风险。

一些癌症患者已经接受了CRISPR治疗,大部分在中国,但至少有两个在美国。这项技术正在考虑其他遗传疾病。另一个血液疾病称为地中海贫血的患者已经在德国接受了Crispr治疗,该公司赞助了目前的研究。该公司对这种早期治疗似乎已经开始在地中海贫血患者身上起作用的最初迹象感到鼓舞,该患者已经四个月没有输血,而且其测试表明,注入的改良细胞已经开始在骨髓中正常工作。

Frangoul总结道:“这为许多患者打开了治疗之门,使他们的疾病变得温和。”Gray提出了患者的观点:“能够醒来而不感到疼痛。”和我的孩子们在一起,看着他们长大。这对我来说意味着整个世界。”

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