哈佛大学的科学家发现了病毒复制的关键机制

病毒是熟练的入侵者。它们通过注射自己的遗传物质来吞噬宿主细胞,通常在一个细胞中复制数千份自己,以确保它们的复制和存活。

一些RNA病毒把它们的遗传物质作为一个整体插入,而另一些病毒则将其切成碎片。后者被恰当地命名为分段病毒。

这种分段的RNA病毒——包括一些引起人类疾病如流感的病毒——一直是研究者们的一个谜:它们是如何精确复制和插入每个片段的?他们如何确保每个片段都被相同的酶复制,同时确保每个片段可以产生不同数量的RNA?这种精细的调节对于使病毒蛋白的正确水平成为成功复制所必需的至关重要。

现在,哈佛医学院布拉瓦尼克研究所的科学家们的研究得出了一个令人惊讶的答案:负责这种确保生存的操作的病毒机制被复制起始片段另一端的RNA激活。

这一发现发表在5月9日的PNAS上,确定了抑制分段病毒复制的新的潜在目标。这类病毒包括几种新出现的、高度致命的病毒,如拉沙热病毒、拉克罗斯和裂谷热等布尼亚病毒,以及已知的和更常见的流感病毒。

“气候变化已经改变并加剧了一些严重的和正在出现的病毒向新的地理区域传播,对全球健康造成了严重的挑战。我们的研究发现了一个关键的机制,使这些病原体中的一些能够复制和存活,”哈佛大学病毒学项目主任,HMS微生物学教授Sean P.J.Whelan说。

例如,拉沙热感染很少致命,但一旦真正的疾病发展,五分之一的人会在多个器官中引起出血或出血。根据疾病控制和预防中心的数据,流行病期间的死亡率可以达到50%。

在这项研究中,惠兰和研究合著者杰西·派尔(Jesse Pyle)是惠兰实验室的一名研究生,他曾与沙粒病毒(machupo virus)合作,沙粒病毒与拉沙病毒(lassa virus)一样感染啮齿类动物,后者反过来将病毒传播给人类,导致致命的出血热。

相关报道新基因编辑研究发现,在玉米淀粉中添加查尔考百里酚抗菌剂,可以大大提高抗齐卡病毒的保护性基因,有助于对抗蚊子传播的疾病。类似流感病毒,其基因组有八个片段,而Machupo病毒只有两个片段——Ca。小片段和大片段——提供了一种更简单的方法来理解不同片段是如何以正确的数量复制的。

关于这一机制的先前线索来自对流感病毒和La Crosse病毒的研究,研究表明,负责复制关键片段的病毒蛋白质——RNA依赖性RNA聚合酶(RDRP)——与片段的5'端相互作用,而这正是片段的5'端与p的位置正好相反。蛋白质开始复制。然而,这种互动的重要性还没有被完全理解。

实验表明,将Machupo病毒5'端的13个短核苷酸长RNA与RDRP(启动RNA复制的催化剂)混合,实际上刺激了这种酶复制病毒片段的能力。两段Machupo病毒包含四个微妙不同的5'RNA,每个RNA都结合RDRP酶。值得注意的是,科学家们观察到,这些RNA决定了酶实际使用的四个不同起始位点中的哪一个。

惠兰和派尔说,这些结果不仅揭示了基础病毒学中的一个重要问题,而且还确定了一个新的靶点,该靶点可以阐明如何开发一种新的抗病毒药物,这种药物的靶点是必需的5’RNA激活。

目前市场上的大多数抗病毒药物直接针对病毒酶,这些酶参与复制遗传物质或病毒蛋白质的加工。然而,没有任何一种会干扰当前研究中描述的特定机制。

惠兰说:“我们的研究表明,5'RNA及其在病毒酶上的结合位点都是抑制病毒复制的潜在新靶点。”下一个重要目标是寻找干扰这一过程的分子,并为新药物的设计奠定基础。”

来源:https://hms.harvard.edu/news/catch-virus-its-tail

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